小核酸药物又称RNAi(RNAinterference)技术药物。RNAi技术的研究曾于2006年获诺贝尔生理医学奖,堪称人类科学史上的重大发现和技术革新。RNAi疗法在近年内取得多项突破性成果,已成为全球投资新风口和生物制药巨头的兵家必争之地。

所谓RNAi,是指长链双RNA(dsRNA)被剪切为siRNA后,与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体(RISC),RISC再与互补的mRNA结合,使靶基因mRNA降解,最终沉默特定基因表达。狭义的小核酸是指介导RNAi的短双链RNA片段(siRNA),广义的小核酸范围则涵盖了siRNA、miRNA和反义核酸等。

表1. 小核酸的三类RNA对比

Source:文献资料整理,广证恒生

RNA干扰现象早于1998年就被科学家发现,21世纪初曾风靡全球,但由于当时条件有限,基因测序技术不成熟、系统给药效果差、药物脱靶造成毒副作用等原因,小核酸药物风光一阵后迅速沉寂,直到近年来伴随技术进步才重新活跃在科学舞台。

图1. RNAi技术应用的时间轴(1995~2017)

Source: Wikipedia

着眼于全球,小核酸药物的设计与合成技术难度并不高,富有挑战的是药物注射人体后,如何存留足够时间以准确靶向到病变部位发挥作用,同时避免伤及正常细胞。业内专家分析,“RNA干扰技术药物要想达到特定组织,需要穿透细胞核等人体本身固有的保护‘盾甲’,突破一道道防线,才能去完成天然配对,这点难度很大。”从2016年至今,第三代基因测序技术读取速度加快、测序成本降低,更重要的是,高效安全的药物递送系统不断取得突破,解决了RNA稳定性差的难题,小核酸药物终于大获成功,整个行业也重拾信心。

图2. RNA干扰示意图

Source: Richard Robinson from Wikipedia

给药系统中最具代表性的科技企业是英国的Alnylam RNAi制药公司,其研发的GalNAc共轭连接技术可实现肝细胞靶向作用,药效增强了数十倍。该技术通过在siRNA上链接三价的GalNAc分子,让药物与肝细胞上高度表达的糖蛋白受体(ASGPR)特异性结合。

图3. GalNAc共轭连接SiRNA

Source: Alnylam公司官网、文献资料、广证恒生

2017年11月,FDA认定Alnylam制药公司针对转运甲状腺素蛋白的RNAi疗法Patisiran为突破性疗法,2018年8月FDA批准Patisiran输注治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的周围神经疾病患者。Patisiran至此成为FDA批准的首款小干扰RNA药物。

Patisiran的作用机理是,以转运甲状腺素蛋白对应的mRNA为靶点,通过沉默RNA的表达来治疗成人遗传性转运甲状腺素蛋白介导的淀粉样病变。数据显示,Patisiran的III期临床试验在全球19个国家的44个地区共同开展,当时共招募225名患者,覆盖39个基因型,III期临床试验的结果表明,Patisiran达到了试验的主要终点和所有次要终点,临床表现理想。

值得一提地是,Patisiran采用了另一种给药系统——脂质纳米粒(LNP)导入技术,是将RNAi药物闭合包裹在脂质体内,确保在血液循环中不被肾脏过滤清除,从而成功被靶细胞所摄取。

图4. Patisiran的RNA正义链与反义链结构

Source:药渡

全球反义核酸的领导者美国Ionis公司研发了配体共轭反义技术LICA,同样留下浓墨重彩的一笔。2016年底,百健(Biogen)与Ionis携手10年耗费10亿美元研制的治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的反义寡核苷酸Nusinersen获FDA批准上市,2017年的销售额就达8.82亿美元;2018年,Ionis还与GSK、罗氏等巨头联合研发了反义核酸药物。Ionis/GSK合作开发的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx是两款慢乙肝新药,用以降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白,包括乙肝表面抗原(HBsAg)等;而Ionis/罗氏合作研发的IONIS-FB-LRx,主要治疗补体介导的疾病,预计Ⅱ期临床研究将于2019年初开始。

表2. 目前已上市的8款小核酸药物(截止2019年1月)

Source: FDA、各公司官网、广证恒生

从研发领域来看,小核酸药物重点治疗杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点,故未来将在多个领域大展身手,预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有不俗表现。

图5. 小核酸药物适应症

Source: Cortellis数据库

小核酸药物以RNA为靶点,与以蛋白质为靶点的传统药物相比,具有多重技术优势:(1)基因靶向特异性强。由于小核酸药物根据目标RNA人工设计,所以目标明确,靶点特异性强。(2)设计简便、研发周期短。小核酸药物临床前研发首先通过测定基因序列,针对疾病基因进行合理设计,使基因靶向沉默,所以能避免盲目开发,极大节省研发时间。(3)候选靶点丰富。小核酸药物从转录后水平进行治疗,能针对一些蛋白靶点难有疗效的特殊靶点进行突破,有望攻克尚无药物的遗传疾病;(4)转化基础深厚。RNA干扰技术发展至今已经成熟,从实验室到临床转化相对容易。正因为小核酸药物优势明显,专家预测小核酸的黄金时代已至,保守估计2025年全球市场规模将远超100亿美元。

当前国内小核酸整个行业发展还相对薄弱,欧美等发达国家早已先行一步,相继投入小核酸药物的新药研发中。截止2019年1月20日,Cortellis数据库共收录99种RNAi在研药物。纵览全球,目前专攻小核酸药物的企业包括Sarepta、Alnylam、Ionis、Arrowhead、Quark 、Dicerna、Wave、Arbutus 等国际公司,其他生物巨头如罗氏、GSK、赛诺菲、阿斯利康等也通过自主研发或兼并收购布局该领域;国内代表性企业机构有瑞博生物、圣诺制药、百奥迈科、歌礼生物、吉玛基因、昆山市工业技术研究院与上市公司舒泰神、香雪制药等。总而言之,小核酸药物产业刚刚有起色,未来众多药企都将顺应核酸药物的发展潮流,乘风破浪,在小核酸药物的大时代中开辟新天地。

参考来源:

1、Patisiran获“突破性疗法认定”,小核酸药物终见曙光华金证券 20171123

2、“沉默”是金,RNAi药物黎明破晓正当时广证恒生 20180926

3、盘点|小核酸领域的“大玩家”们

http://med.sina.com/article_detail_103_2_28397.html

4、小核酸专家张佩琢:静待小核酸药物大爆发https://baijiahao.baidu.com/s?id=1577893680152096779&wfr=spider&for=pc

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